ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - регуляторы экспрессии более 1% генов индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. Глюкокортикоиды в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом глюкокортикоиды оказывают комплексное противовоспалительное действие на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и ал-

лергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, поскольку значимое подавление отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы глюкокортикоидов, при которых проявляются побочные эффекты.

Антиметаболиты

 Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последний подавляет биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтеза ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функциональную активность Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

 Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Именно поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).

Цитотоксические препараты

К ним относят алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.

 Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют при системных заболеваниях соединительной ткани и тяжёлых васкулитах (СКВ, гранулёматоз Вегенера и др.), при трансплантации костного мозга.

 Хлорамбуцил отличается активным действием на В-лимфоциты, его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.

Иммунодепрессанты грибкового и бактериального происхождения

 Циклоспорин A - гидрофобный циклический пептид из 11 аминокислот. Выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum (Cordyceps subsessilis). В клетках млекопитающих

обнаружен рецептор для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кДа) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин взаимодействует с кальмодулином, в свою очередь, связывающим кальциневрин. Эти взаимодействия внутри T-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции. В результате в T-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНу и др.). В итоге подавляется пролиферация лимфоцитов и снижается воспаление.

◊ Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантации органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунных заболеваний (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы.

◊ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус саркомы Капоши и др.). Неходжкинская лимфома развивается у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала выявляться саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

Такролимус - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukubaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к которым присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

◊ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и образование многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам.

◊ Такролимус в 10-100 раз сильнее циклоспорина А. Такролимус подавляет биосинтез ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНγ и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.

 Пимекролимус - производное макролактама аскомицина. Этот препарат тоже относят к ингибиторам кальциневрина. Пимекролимус применяют в трансплантологии, а также при

АтД.

 Сиролимус (синоним - рапамицин) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточный акцептор рапамицина - молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с рецептора ИЛ-2, а также рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Установлено, что эта киназа фосфорилирует, по крайней мере, 2 белка - другую киназу р70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. Разные внутриклеточные механизмы действия циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, позволяют использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.

 Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также подавляет гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

 15-Дезоксиспергуалин подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов.

 Бреквинар натрия - ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и

ДНК.

YAmedik.org